A perda gestacional continua a ser frequente em todo o mundo. Estima-se que cerca de 15% das gravidezes reconhecidas terminem em aborto espontâneo, embora o número real provavelmente seja bastante superior, já que muitas perdas ocorrem antes de a gravidez ser detetada.
Aneuploidia e perda gestacional: o que revela um novo estudo genético
Uma investigação recente trouxe dados fundamentais sobre fatores genéticos associados à aneuploidia - isto é, uma alteração no número de cromossomas numa célula - considerada uma das causas mais comuns de perda gestacional.
O aborto espontâneo pode resultar de múltiplos motivos, mas as anomalias cromossómicas surgem recorrentemente como fator determinante. Aproximadamente metade dos abortos espontâneos conhecidos no primeiro ou no segundo trimestre está relacionada com fetos que apresentam cromossomas a mais ou a menos.
Para perceber melhor as bases da aneuploidia, a equipa analisou informação genética de quase 140.000 embriões gerados por fertilização in vitro (FIV). A partir desse conjunto, foi possível detalhar como variações genéticas comuns podem aumentar, em alguns casais, o risco de perda gestacional.
Segundo o autor sénior Rajiv McCoy, biólogo computacional da Universidade Johns Hopkins, este trabalho fornece a evidência mais robusta até agora sobre as vias moleculares pelas quais surgem, nos seres humanos, diferenças individuais no risco de erros cromossómicos. McCoy acrescenta que estes resultados melhoram a compreensão das fases mais precoces do desenvolvimento humano e apontam caminhos para progressos futuros em genética reprodutiva e cuidados de fertilidade.
Idade materna, genética e a necessidade de amostras muito grandes
Em geral, as anomalias cromossómicas têm origem no óvulo e a sua frequência aumenta com a idade materna. Apesar de a idade ser um fator de risco bem estabelecido, os investigadores salientam que a compreensão do contexto genético mais amplo tem sido limitada pela falta de dados em escala suficiente.
Para ultrapassar essa limitação, seria necessário estudar um volume muito elevado de informação genética de dezenas de milhares de embriões antes de qualquer perda gestacional, juntamente com dados dos respetivos pais biológicos.
Como explica McCoy, trata-se de uma característica intimamente ligada à sobrevivência e ao sucesso reprodutivo; por isso, a evolução tende a permitir que sejam comuns na população apenas diferenças genéticas com efeitos pequenos. Consequentemente, só amostras muito grandes permitem detetar esses efeitos subtis.
Dados de teste genético pré-implantação em embriões de FIV
A equipa recorreu a dados clínicos de teste genético pré-implantação realizado em embriões de FIV. No total, foram avaliados 139.416 embriões provenientes de 22.850 pares de pais biológicos, com o objetivo de identificar padrões consistentes. A análise detetou 92.485 cromossomas aneuploides distribuídos por 41.480 embriões distintos.
De acordo com McCoy, a força do estudo nasce precisamente destas dimensões: a escala e a resolução obtidas permitiram descrever algumas das primeiras associações bem caracterizadas entre o ADN materno e o risco de gerar embriões que não chegam a sobreviver.
Genes associados à meiose e à recombinação (crossing-over)
A associação mais forte identificada incidiu sobre genes que influenciam a forma como os cromossomas emparelham, recombinam e se organizam durante a meiose nas células que originam o óvulo.
Uma variante do gene SMC1B - que codifica uma proteína que ajuda a manter os cromossomas unidos durante a meiose - foi associada a uma redução do número de eventos de recombinação (crossing-over) e a um aumento de aneuploidia meiótica de origem materna.
Além disso, a análise destacou relações com outros genes envolvidos na recombinação por crossing-over, incluindo C14orf39, CCNB1IP1 e RNF212.
McCoy considera o resultado particularmente convincente porque os genes que emergiram nesta análise em humanos coincidem com aqueles que biólogos experimentais descreveram, ao longo de décadas, como essenciais para a recombinação e a coesão cromossómica em organismos-modelo, como ratos e vermes.
Porque é que a meiose pode tornar-se vulnerável ao longo dos anos
Na mulher, a meiose inicia-se ainda durante o desenvolvimento fetal, quando os cromossomas emparelham e recombinam, e depois entra numa pausa que pode durar anos. Só mais tarde, na vida adulta, o processo é retomado para permitir a ovulação e a fertilização.
Os investigadores sugerem que certas variações genéticas podem contribuir para fragilidades durante este intervalo prolongado, levando a cromossomas que se separam com demasiada facilidade e criando condições favoráveis ao aparecimento de aneuploidia quando a meiose recomeça.
Em síntese, os resultados indicam que diferenças herdadas nestes processos meióticos ajudam a explicar a variação natural, entre indivíduos, do risco de aneuploidia e de perda gestacional.
O que muda (e o que não muda) na previsão de risco
Apesar do avanço, os autores sublinham que prever o risco individual de perda gestacional continuará a ser difícil. Para além da genética, fatores como a idade materna e exposições ambientais têm um peso relevante e podem alterar significativamente o resultado.
Ainda assim, mapear estes fatores genéticos pode ser útil para orientar o desenvolvimento de medicamentos e estabelece uma base sólida para investigações futuras sobre variações genéticas, tanto maternas como paternas, associadas à perda gestacional.
Num contexto clínico, estes achados também podem reforçar o papel do aconselhamento genético, sobretudo em percursos de FIV, ajudando a explicar por que razão alguns ciclos geram mais embriões com anomalias cromossómicas. Ao mesmo tempo, é importante enquadrar estes dados como contributos probabilísticos e não como um “diagnóstico” determinista para um casal específico.
Por fim, à medida que o teste genético pré-implantação e a investigação em genética reprodutiva evoluem, tornam-se igualmente relevantes as discussões sobre comunicação clara de risco, limitações dos testes e tomada de decisão informada, evitando interpretações simplistas num tema tão sensível como a perda gestacional.
O estudo foi publicado na revista Nature.
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