As alterações a um tipo de célula imunitária programada para reconhecer e eliminar tumores malignos podem torná-la ainda mais eficaz a destruir cancro.
Investigadores do Massachusetts Institute of Technology (MIT) e da Faculdade de Medicina de Harvard descreveram uma nova forma de engenhar células natural killer com recetor quimérico de antigénio (células CAR-NK) para evitar que sejam identificadas pelo sistema imunitário do doente como uma ameaça - e, por isso, rejeitadas.
Embora esta abordagem ainda não tenha sido testada em pessoas, os primeiros ensaios em ratinhos e em tecidos humanos em laboratório indicam que estas células CAR-NK são bem toleradas e mantêm uma capacidade robusta de combate ao cancro, sugerindo um caminho promissor para uma nova geração de terapias celulares.
Como funcionam as células natural killer e as células CAR-NK no cancro
As células natural killer (NK) são produzidas pelo organismo como uma linha de defesa imediata contra células cancerígenas e tecidos infetados por vírus. Ao contrário de outras respostas imunitárias, não precisam de “treino” prévio: reagem a células suspeitas que parecem não pertencer ao corpo.
Ao adicionar recetores quiméricos de antigénio a células NK recolhidas do sangue, é possível direcioná-las com maior precisão para proteínas específicas associadas às células tumorais. Na prática, esta engenharia transforma as NK em células CAR-NK com maior capacidade de localizar e atacar alvos característicos do cancro.
O obstáculo: tempo de produção e rejeição do sistema imunitário
Produzir um número suficiente de células CAR-NK a partir do próprio doente para depois as reinfundir pode demorar várias semanas. Esta demora levou muitos cientistas a considerar uma alternativa: utilizar células de dadores saudáveis, garantindo um “exército” de células pronto para utilização quando necessário.
No entanto, esta estratégia aumenta o risco de rejeição, porque o sistema imunitário do recetor pode interpretar as células do dador como estranhas e eliminá-las antes de cumprirem a sua função antitumoral.
A solução: alterações moleculares para “ocultar” as células CAR-NK ao hospedeiro
Ao identificarem quais as células imunitárias com maior probabilidade de atacar a terapia, os investigadores realizaram modificações moleculares específicas que alteram proteínas de superfície das células CAR-NK, tornando-as menos visíveis para os mecanismos de rejeição. Em termos simples, as células transplantadas ficam melhor “disfarçadas” perante a vigilância imunitária do hospedeiro.
Estas alterações foram combinadas com melhorias desenhadas para reforçar a capacidade das células de eliminar cancro. O conjunto pode ser integrado numa única peça de ADN, designada construto, o que simplifica o processo de engenharia.
“Isto permite-nos fazer engenharia num único passo de células CAR-NK que conseguem evitar a rejeição por células T do hospedeiro e por outras células imunitárias”, afirma o biólogo Jianzhu Chen, do MIT.
“E eliminam melhor as células cancerígenas e são mais seguras.”
Resultados em ratinhos: maior persistência e melhor controlo do tumor
Nos ensaios em ratinhos, as diferenças entre as células CAR-NK modificadas e as versões convencionais foram marcantes. As versões melhoradas mantiveram-se no organismo durante pelo menos três semanas, enquanto as células CAR-NK padrão - e também as NK não modificadas - foram rejeitadas pelo sistema imunitário dos animais, permitindo que o cancro continuasse a crescer.
Benefício adicional: menor risco de síndrome de libertação de citocinas
Os autores observaram ainda outra vantagem relevante: uma menor probabilidade de síndrome de libertação de citocinas, um efeito adverso potencialmente fatal em que o sistema imunitário desencadeia uma inflamação intensa e generalizada. Reduzir este risco é um objetivo central na evolução das terapias celulares, por estar associado a complicações graves e a necessidade de cuidados hospitalares intensivos.
Implicações para células CAR-T e para terapias alogénicas “prontas a usar”
A equipa considera que a mesma lógica poderá beneficiar também as terapias com células CAR-T, que recorrem a linfócitos T em vez de células natural killer. Embora estas terapias funcionem muito bem em alguns doentes, noutras situações a resposta é insuficiente, e estratégias para melhorar a persistência, a eficácia e a segurança continuam a ser uma prioridade.
Um passo essencial a seguir será a realização de ensaios clínicos, para confirmar se os resultados positivos observados em modelos animais e em tecidos humanos se repetem em pessoas. Se os estudos clínicos forem bem-sucedidos, abre-se um espaço significativo para terapias alogénicas - isto é, tratamentos baseados em células imunitárias provenientes de dadores saudáveis - com disponibilidade imediata.
O que pode tornar estas terapias mais viáveis na prática clínica
Se estas terapias alogénicas forem desenvolvidas como produtos “prontos a usar”, poderá tornar-se mais simples planear a logística: recolha em dadores, produção em escala, controlo de qualidade e eventual conservação por congelamento para utilização rápida. Em cenários em que o tempo é crítico, reduzir semanas de espera pode fazer diferença na progressão da doença e na janela terapêutica disponível.
Ao mesmo tempo, será importante acompanhar possíveis desafios típicos da imunoterapia celular, como a adaptação do tumor (por exemplo, perda do alvo reconhecido pelo recetor), a necessidade de combinações com outros tratamentos e a monitorização de segurança a longo prazo - aspetos que os ensaios clínicos ajudam a clarificar.
Perspetiva dos autores
“Consideramos que a nossa abordagem também pode ser aplicada a outros produtos alogénicos baseados em células e pode apoiar o desenho de terapias alogénicas ‘prontas a usar’”, escrevem os investigadores no artigo publicado.
A investigação foi publicada na revista Nature Communications.
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