Durante mais de 60 anos, a metformina tem sido receitada a pessoas com diabetes tipo 2 para ajudar a controlar o açúcar no sangue. Ainda assim, apesar do seu uso generalizado, os cientistas não tinham uma explicação completa e convincente sobre o modo exacto como o fármaco actua - até surgirem novas pistas.
Um estudo recente aponta para um mecanismo adicional e inesperado: a metformina poderá actuar directamente no cérebro, o que abre caminho a abordagens terapêuticas diferentes e potencialmente mais direccionadas.
O que a investigação de 2025 revela sobre a metformina no cérebro (Rap1, VMH e neurónios SF1)
Em 2025, uma equipa de investigadores da Faculdade de Medicina de Baylor, nos Estados Unidos, identificou uma via cerebral através da qual a metformina parece exercer parte do seu efeito, para além das acções já conhecidas noutros órgãos.
Makoto Fukuda, fisiopatologista em Baylor, explicou que, até aqui, era amplamente aceite que a metformina baixa a glicose no sangue sobretudo por reduzir a produção de glicose no fígado. Outros trabalhos também sugeriam um papel relevante do intestino. A equipa decidiu, contudo, explorar o cérebro, por este ser reconhecido como um regulador central do metabolismo da glicose em todo o organismo, e investigou se - e como - ele contribui para os efeitos antidiabéticos da metformina.
Veja o vídeo abaixo para um resumo das principais conclusões.
Rap1 no hipotálamo ventromedial (VMH): a peça que faltava
Trabalhos anteriores de alguns destes investigadores já tinham identificado uma proteína cerebral chamada Rap1 como influenciando o metabolismo da glicose, especialmente numa região denominada hipotálamo ventromedial (VMH).
No estudo de 2025, testes em ratos mostraram que a metformina chega ao VMH e ajuda a combater um quadro semelhante à diabetes tipo 2 ao, na prática, “desligar” a Rap1.
Quando os cientistas criaram ratos sem Rap1, a metformina deixou de ter efeito nesse estado tipo diabético - apesar de outros medicamentos continuarem a funcionar. Este resultado é um indício forte de que a metformina actua no cérebro por um mecanismo distinto do de outros fármacos.
Neurónios SF1: as células activadas pela metformina
A equipa conseguiu ainda observar com detalhe quais os neurónios afectados. Mais adiante, esta linha de investigação poderá permitir tratamentos mais específicos, orientados para estas células em particular.
Segundo Fukuda, ao analisarem que células do VMH mediavam os efeitos da metformina, verificaram que os neurónios SF1 são activados quando o fármaco é introduzido no cérebro, sugerindo um envolvimento directo destas células na acção do medicamento.
Fígado, intestino e cérebro: uma visão mais completa do efeito da metformina
A metformina é conhecida por ser um medicamento de acção prolongada e, em regra, relativamente acessível. De forma geral, ajuda a gerir a diabetes tipo 2 ao diminuir a glicose produzida pelo fígado e ao melhorar a eficiência com que o corpo utiliza a insulina, contribuindo para o controlo dos sintomas.
Com estes dados, torna-se mais plausível que a metformina atue em conjunto através de cérebro, fígado e intestino, em vez de depender apenas de um único local de acção.
Os investigadores sublinham, porém, que este mecanismo precisa de ser demonstrado também em estudos em humanos. Se tal se confirmar, poderá ser possível encontrar estratégias para potenciar os efeitos da metformina e torná-la mais eficaz.
Fukuda referiu que estas conclusões “abrem a porta” ao desenvolvimento de novos tratamentos para a diabetes que visem directamente esta via no cérebro. Acrescentou ainda que a metformina é associada a outros benefícios, como o abrandamento do envelhecimento cerebral, e que a equipa pretende averiguar se o mesmo sinal de Rap1 no cérebro está por detrás de outros efeitos bem documentados do fármaco a nível cerebral.
Uma diferença importante: o cérebro pode responder a doses mais baixas
Outra observação relevante desta descoberta é que, enquanto o fígado e os intestinos parecem necessitar de concentrações elevadas do medicamento para reagirem, o cérebro poderá responder a níveis muito mais baixos. Esta diferença pode ser crucial para compreender por que razão algumas pessoas obtêm bons resultados com determinados esquemas terapêuticos - e como ajustar abordagens futuras com maior precisão.
Implicações clínicas: promissoras, mas ainda longe de mudar a prática por si só
Mesmo que este mecanismo cerebral se confirme em humanos, isso não significa, por si só, que as pessoas com diabetes tipo 2 devam alterar a medicação. O valor imediato está em orientar a investigação para tratamentos que, no futuro, consigam reproduzir ou amplificar a via do VMH–Rap1 com mais selectividade e menos efeitos indesejáveis.
Além disso, compreender melhor como a metformina actua no organismo como um todo pode ajudar especialistas a ponderar a sua prescrição para além da diabetes, com critérios mais robustos - e, potencialmente, a melhorar ainda mais o perfil de segurança do fármaco.
Benefícios além da diabetes: envelhecimento, COVID longa e longevidade
Esta descoberta liga-se a outras investigações que sugerem que o mesmo medicamento pode abrandar o envelhecimento cerebral e até melhorar marcadores associados à longevidade. Com uma compreensão mais sólida do seu funcionamento, é possível que, no futuro, a metformina venha a ser estudada - e eventualmente usada - para um leque mais alargado de finalidades.
Apesar de, em geral, ser considerada segura quando comparada com outras terapêuticas para diabetes tipo 2, os efeitos secundários não são raros. Problemas gastrointestinais como náuseas, diarreia e desconforto abdominal podem afectar até 75% das pessoas que tomam o medicamento. Podem ainda surgir consequências associadas a condições como compromisso da função renal, que também aumentam o risco para a saúde.
A metformina é também descrita como um geroterapêutico: um fármaco capaz de abrandar vários processos de envelhecimento no organismo. Por exemplo, foi demonstrado que pode limitar danos no ADN e promover actividade génica associada a uma vida mais longa.
Estudos anteriores também indicaram que a metformina pode reduzir o desgaste no cérebro e até diminuir o risco de COVID longa.
Estudo em 2025 com mulheres pós-menopáusicas: comparação com sulfonilureia
Em 2025, um estudo com mais de 400 mulheres pós-menopáusicas comparou os efeitos da metformina com os de outro medicamento para diabetes, uma sulfonilureia.
Os cálculos indicaram que o grupo da metformina apresentava um risco 30% mais baixo de morrer antes dos 90 anos do que o grupo da sulfonilureia, reforçando a hipótese de que o fármaco possa ter um papel na atenuação de efeitos associados ao envelhecimento.
Uma mudança de perspectiva sobre a metformina
Para Fukuda, esta descoberta altera a forma como se encara a metformina: não se trata apenas de um medicamento que actua no fígado ou no intestino - poderá também estar a actuar no cérebro.
A investigação foi publicada na revista Avanços da Ciência.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada em Setembro de 2025.
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