“Mini-cérebros” cultivados em laboratório revelam assinaturas neuronais ligadas à esquizofrenia e à perturbação bipolar

Os chamados “mini-cérebros” desenvolvidos em laboratório estão a permitir que os cientistas analisem a forma como os neurónios se ligam e comunicam, sem intervir no cérebro de pessoas vivas. Num novo estudo, estes modelos reduzidos ajudaram a identificar assinaturas neuronais associadas à esquizofrenia e à perturbação bipolar.

O que são organoides (“mini-cérebros”) e para que servem

Também conhecidos por organoides, estes “cérebros” do tamanho de uma ervilha foram produzidos por uma equipa liderada por investigadores da Universidade Johns Hopkins, nos Estados Unidos. A médio e longo prazo, poderão contribuir para localizar irregularidades cerebrais específicas que, potencialmente, possam vir a ser alvo de terapêuticas mais dirigidas.

Atualmente, tanto a esquizofrenia como a perturbação bipolar são diagnosticadas sobretudo com base em sinais e sintomas clínicos, e não através de marcadores biológicos claros. Esta abordagem baseada em organoides aponta para a possibilidade de um método mais objetivo e consistente para apoiar a identificação destas condições psiquiátricas.

Porque é tão difícil diagnosticar esquizofrenia e perturbação bipolar

“A esquizofrenia e a perturbação bipolar são muito difíceis de diagnosticar, porque não há uma parte específica do cérebro que ‘falhe’”, afirma a engenheira biomédica Annie Kathuria, da Universidade Johns Hopkins.

“Não há enzimas específicas a ‘disparar’ como na doença de Parkinson, outra doença neurológica em que os médicos conseguem diagnosticar e tratar com base nos níveis de dopamina, embora ainda não exista uma cura definitiva”, acrescenta.

Como foram criados os mini-cérebros a partir de células humanas

Para construir os organoides, os investigadores recorreram a células do sangue e da pele de três grupos de pessoas: - indivíduos diagnosticados com esquizofrenia; - indivíduos diagnosticados com perturbação bipolar; - indivíduos sem diagnóstico de qualquer condição psiquiátrica.

Desta forma, a equipa passou a ter três categorias de “mini-cérebro” para comparar e estudar em condições controladas.

Organoides do córtex pré-frontal: porquê esta região do cérebro

Os organoides, com cerca de 3 milímetros de diâmetro, foram analisados num microchip e ligados a vários sensores. Foram concebidos para desenvolver tipos de células neurais característicos do córtex pré-frontal, uma região fortemente envolvida em funções cognitivas “superiores”, como planeamento e tomada de decisões.

Algoritmos de aprendizagem automática e assinaturas eletrofisiológicas

Com o apoio de algoritmos de aprendizagem automática (machine learning) treinados para detetar padrões na comunicação entre neurónios, a equipa identificou atividade neuronal distinta na esquizofrenia e na perturbação bipolar. Estas assinaturas eletrofisiológicas foram suficientes para atribuir corretamente a origem das células nos organoides com 83% de precisão.

Quando os “mini-cérebros” receberam estimulação elétrica, a precisão subiu para 92%, o que sugere que o comportamento neuronal diferenciado se torna mais evidente - e mais fácil de detetar - quando o tecido está “ativo” e em funcionamento.

“Pelo menos ao nível molecular, conseguimos verificar o que corre mal quando estamos a construir estes cérebros em laboratório e distinguir entre organoides de uma pessoa saudável, de um doente com esquizofrenia ou de um doente com perturbação bipolar com base nestas assinaturas eletrofisiológicas”, explica Kathuria.

O que estes resultados significam (e o que ainda falta)

Apesar da utilidade destes organoides, continuam a ser muito menos complexos e muito menos funcionais do que um cérebro humano real. Por isso, ainda há trabalho considerável pela frente para relacionar os padrões observados neste estudo com assinaturas neuronais que possam ser confirmadas diretamente em cérebros humanos.

Ainda assim, estes sinais são indicadores valiosos para compreender de que forma o cérebro de pessoas com esquizofrenia ou perturbação bipolar poderá funcionar de maneira diferente. Cada avanço no entendimento de como estas condições alteram a atividade cerebral aproxima os investigadores de estratégias terapêuticas mais eficazes.

Próximos passos: testar tratamentos e ajustar doses com organoides

“A nossa esperança é que, no futuro, possamos não só confirmar se um doente tem esquizofrenia ou perturbação bipolar a partir de organoides cerebrais, como também começar a testar fármacos nos organoides para perceber que concentrações podem ajudá-los a aproximar-se de um estado saudável”, afirma Kathuria.

Um passo particularmente relevante será verificar se as assinaturas eletrofisiológicas mudam de forma previsível quando os organoides são expostos a diferentes medicamentos e doses. Se essas alterações forem consistentes, os organoides poderão tornar-se uma plataforma experimental para comparar respostas e orientar decisões de investigação farmacológica.

Além disso, por serem modelos obtidos a partir de células de pessoas específicas, estes organoides podem abrir caminho a abordagens de medicina de precisão, em que se avalia, em laboratório, como um determinado perfil celular reage a uma intervenção antes de avançar para estudos clínicos mais complexos.

A investigação foi publicada na revista APL Bioengenharia.