À medida que a doença de Parkinson avança, formam-se no cérebro agregados nocivos de proteínas que interrompem a comunicação entre neurónios e acabam por levá-los à morte. A grande questão é: e se fosse possível impedir que esses aglomerados se formassem logo à partida?
Péptido estabilizador da alfa-sinucleína na doença de Parkinson
Uma equipa de investigadores liderada pela Universidade de Bath, no Reino Unido, demonstrou precisamente essa possibilidade num modelo básico de Parkinson em vermes. O grupo concebeu um péptido (uma pequena cadeia de aminoácidos) com um objectivo claro: manter uma proteína chamada alfa-sinucleína “presa” à sua conformação saudável. Ao fazê-lo, evitou-se o desdobramento incorrecto (misfolding) que dá origem aos aglomerados proteicos.
De acordo com os investigadores, este candidato a tratamento cumpre vários requisitos importantes: é estável/duradouro e consegue persistir no interior das células sem desencadear efeitos tóxicos.
“Isto abre um caminho entusiasmante para novas terapias para a doença de Parkinson e patologias relacionadas, em que as opções de tratamento continuam a ser extremamente limitadas”, afirma a bioquímica Jody Mason, da Universidade de Bath.
De um fragmento “guia” ao menor péptido funcional
O novo trabalho desenvolve-se a partir de investigação anterior de alguns dos mesmos autores, que tinha identificado uma região da alfa-sinucleína capaz de contribuir para impedir que a proteína atingisse níveis perigosos. Esse segmento específico funciona como uma espécie de guia estrutural para orientar a proteína.
A partir daí, os cientistas reduziram esse fragmento ao tamanho mínimo possível até obterem o péptido agora testado. Para aumentar a robustez da molécula, acrescentaram-lhe elementos de estabilização química - pontes lactama - que ajudam a evitar a sua degradação.
Sem atrapalhar a função normal da alfa-sinucleína (incluindo a dopamina)
Um ponto crítico, sublinhado pela equipa, é que o péptido criado consegue “patrulhar” o interior celular e impedir o desdobramento incorrecto sem interferir com o papel fisiológico da alfa-sinucleína. Em condições saudáveis, esta proteína participa na regulação de químicos de sinalização neuronal (neurotransmissores), incluindo a dopamina.
“O nosso trabalho mostra que é possível desenhar racionalmente pequenos péptidos que não só impedem a agregação nociva de proteínas, como também funcionam dentro de sistemas vivos”, refere Mason.
Causa ou consequência? Porque a prevenção pode ser decisiva
Uma dificuldade recorrente na procura de tratamentos eficazes para a doença de Parkinson - e para doenças semelhantes - é separar aquilo que é causa do que é consequência. Por exemplo, os agregados de alfa-sinucleína aparecem sobretudo por serem um efeito do Parkinson ou contribuem activamente para impulsionar a progressão da doença?
Tendo isto em conta, a abordagem descrita parece ter um perfil sobretudo preventivo. Em vez de se focar em desfazer agregados já existentes, poderá no futuro ser usada para evitar a acumulação de proteínas no cérebro de pessoas com maior risco de desenvolver doença de Parkinson.
O que falta resolver: administração no corpo e desafios do cérebro humano
Apesar dos sinais iniciais serem encorajadores, ainda existe muito trabalho pela frente. Um dos passos mais difíceis será determinar a melhor forma de administrar estes péptidos no organismo - algo que será significativamente mais complexo em humanos do que em vermes.
Além disso, qualquer estratégia para actuar no sistema nervoso enfrenta um obstáculo adicional: a barreira hematoencefálica, que protege o cérebro mas também dificulta a chegada de muitas moléculas terapêuticas ao tecido cerebral. Tecnologias como sistemas de transporte direccionado, formulações que aumentem a estabilidade no sangue ou vias de administração alternativas poderão tornar-se determinantes para transformar esta ideia num tratamento viável.
Em paralelo, o potencial preventivo de uma terapia deste tipo depende também de identificar, com antecedência, quem está em risco. O avanço de biomarcadores, exames de imagem e testes laboratoriais capazes de detectar alterações precoces relacionadas com a alfa-sinucleína pode ser crucial para, um dia, aplicar intervenções antes de ocorrer dano neuronal significativo.
Expansão para outras doenças com agregados proteicos
Os investigadores pretendem ainda testar técnicas semelhantes em condições relacionadas, como a demência com corpos de Lewy e a doença de Alzheimer, que também se caracterizam pela presença de aglomerados proteicos perigosos (ainda que envolvendo proteínas e mecanismos específicos).
“Para avançarmos rumo a uma cura para todas as formas de demência, precisamos de investigação focada no desenvolvimento de uma vasta gama de tratamentos que possam abrandar, parar e, em última análise, reverter estas doenças”, afirma Julia Dudley, directora de investigação da Investigação sobre o Alzheimer no Reino Unido, entidade que ajudou a financiar o estudo.
“Embora se trate de investigação inicial num modelo animal, é entusiasmante ver que esta nova molécula consegue impedir a acumulação de alfa-sinucleína mal dobrada.”
A investigação foi publicada no Jornal da Sociedade Americana de Química.
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