Investigadores identificaram um mecanismo pelo qual uma proteína de superfície presente em células do cérebro, chamada Aplp1, pode contribuir para a passagem, de célula para célula, de material associado à doença de Parkinson.
O resultado mais encorajador é que um medicamento oncológico aprovado pela FDA, usado em melanoma e dirigido a outra proteína - Lag3 - que interage com a Aplp1, conseguiu bloquear este processo em ratinhos. Isto levanta a hipótese de já existir uma via terapêutica reutilizável para a doença de Parkinson.
Aplp1 e Lag3 na doença de Parkinson: como a alfa-sinucleína entra nas células nervosas
Num artigo publicado no ano passado, uma equipa internacional descreveu de que forma Aplp1 e Lag3 atuam em conjunto para facilitar a entrada, nas células cerebrais, de agregados tóxicos da proteína alfa-sinucleína.
“Agora que percebemos como a Aplp1 e a Lag3 interagem, temos uma nova forma de compreender como a alfa-sinucleína contribui para a progressão da doença de Parkinson”, afirmou a neurocientista Xiaobo Mao, da Universidade Johns Hopkins, em junho de 2024.
“Os nossos resultados também indicam que bloquear esta interação com fármacos pode abrandar de forma significativa a progressão da doença de Parkinson e de outras doenças neurodegenerativas.”
O que caracteriza a doença de Parkinson e porque a alfa-sinucleína é importante
Atualmente, mais de 8,5 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com doença de Parkinson, a segunda doença neurodegenerativa mais frequente, logo a seguir à doença de Alzheimer.
Trata-se de uma doença progressiva e, por agora, sem cura, que tende a ser diagnosticada apenas quando os sinais se tornam evidentes. Entre os sintomas mais comuns contam-se tremores, rigidez, alterações do equilíbrio, dificuldades na fala, perturbações do sono e problemas de saúde mental. Em fases avançadas, algumas pessoas acabam por ter grande dificuldade em andar ou falar.
A maioria das manifestações clínicas está ligada à perda ou mau funcionamento de neurónios que produzem dopamina numa região do cérebro associada ao controlo motor fino, a substância negra. Uma explicação provável envolve os corpos de Lewy - aglomerados anormais de proteínas, compostos sobretudo por alfa-sinucleína mal dobrada, que se deslocam de neurónio para neurónio.
Em condições normais, a alfa-sinucleína participa na comunicação entre neurónios; porém, quando se desdobra de forma incorreta e se torna insolúvel, pode provocar danos relevantes. Ainda assim, é difícil determinar com precisão se esta alteração é a causa primária da doença de Parkinson ou uma consequência do processo patológico.
Porque se suspeitava da Lag3 - e porque isso não explicava tudo
Trabalhos anteriores em ratinhos mostraram que a Lag3 se liga a proteínas de alfa-sinucleína e ajuda a disseminar a patologia típica da doença de Parkinson nos neurónios. Embora a eliminação genética da Lag3 reduza de forma acentuada esse fenómeno, não o impede por completo, sugerindo que existiria pelo menos outra proteína envolvida na captação de alfa-sinucleína mal dobrada pelos neurónios.
“O nosso trabalho anterior mostrou que a Lag3 não era a única proteína de superfície celular que ajudava os neurónios a absorver alfa-sinucleína, por isso virámos a atenção para a Aplp1 nas experiências mais recentes”, explicou a neurocientista Valina Dawson, também da Universidade Johns Hopkins.
Experiências com ratinhos: o efeito combinado de Aplp1 e Lag3
A equipa realizou testes em ratinhos geneticamente modificados sem Aplp1, sem Lag3, ou sem ambas. Os resultados indicaram que a Aplp1 e a Lag3 conseguem, cada uma por si, favorecer a entrada de alfa-sinucleína nociva nas células cerebrais; no entanto, em conjunto, aumentam de forma marcada essa captação.
Quando os ratinhos não tinham Aplp1 e Lag3 ao mesmo tempo, entrou nas células cerebrais saudáveis menos 90% da alfa-sinucleína prejudicial. Ou seja, a ausência simultânea das duas proteínas bloqueou uma quantidade muito maior de agregados tóxicos do que a eliminação de apenas uma delas.
Um fármaco oncológico com anticorpo anti-Lag3 também travou a interação
Os investigadores administraram a ratinhos normais o medicamento nivolumab/relatlimab, utilizado no tratamento do melanoma e que inclui um anticorpo contra Lag3. Verificaram que, além de atuar sobre a Lag3, o fármaco também impediu a interação entre Aplp1 e Lag3, voltando a bloquear quase por completo a formação, nos neurónios, de aglomerados de alfa-sinucleína associados à doença.
“O anticorpo anti-Lag3 foi eficaz a impedir a continuação da propagação de sementes de alfa-sinucleína nos modelos de ratinho e mostrou melhor eficácia do que a depleção de Lag3, devido à associação próxima entre Aplp1 e Lag3”, afirmou Ted Dawson, neurocientista da Universidade Johns Hopkins.
O que falta testar a seguir
O passo seguinte será avaliar o anticorpo anti-Lag3 em modelos de ratinho da doença de Parkinson e da doença de Alzheimer, uma vez que a investigação também tem apontado a Lag3 como alvo potencial no contexto da doença de Alzheimer.
Nota adicional: desafios de levar anticorpos ao cérebro e medir benefício clínico
Apesar do potencial, terapias baseadas em anticorpos enfrentam um obstáculo clássico: a barreira hematoencefálica, que pode limitar a quantidade de fármaco que chega efetivamente ao tecido cerebral. Assim, além da eficácia biológica observada em ratinhos, será crucial perceber qual a dose e o esquema de administração que permitem impacto no cérebro sem causar efeitos adversos inaceitáveis.
Outro ponto essencial será acompanhar biomarcadores e marcadores funcionais que mostrem, de forma objetiva, se reduzir a entrada e a propagação da alfa-sinucleína se traduz num abrandamento do declínio motor e não motor. Isto é particularmente relevante porque, na prática clínica, a doença de Parkinson costuma ser diagnosticada quando já existe perda neuronal significativa.
A investigação foi publicada na revista Nature Communications.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada em junho de 2024.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário